НИГ медицинской антропологии   
"Онтогенез"
info@empedokl.ru
8-926-490-61-88

Оптимизация лечения воспалительных заболеваний кишечника

     При неспецифическом язвенном колите и болезни Крона райне важно максимально оптимизировать каждый режим лечения, а не просто заменять препараты в отсутствие положительного клинического ответа на терапию или его потери. Вместо простого реагирования на ухудшение клинических симптомов и последующую смену препаратов, важно задокументировать наличие сохраняющегося воспаления с использованием биомаркеров или эндоскопии для непосредственного принятия верных клинических решений.

     Список препаратов, доступных для лечения воспалительных заболеваний кишечника постоянно растет и многие из них нацелены на различные пути воспаления. Как и в распространенной теперь практике при лечении онкологических заболеваний, пациента необходимо проверять на генетическую склонность реагировать на лекарство до начала лечения. Предварительный генетический и биомаркерный анализ должен использоваться для поиска «правильного лекарственного средства для конкретного больного», а не для текущего алгоритмического подхода, используемого при лечении хронических заболеваний кишечника.

Аминосалицилаты

      5-аминосалицилаты (5-ASAs) являются эффективными для введения и поддержания ремиссии при умеренной течении неспецифического язвенного колита. 5-ASAs обладают плюрипотентными, противовоспалительными свойствами для слизистой оболочки, а также ингибируют: циклооксигеназу, липоксигеназу, ядерный фактор каппа В, фактора активации тромбоцитов, интерлейкина -1 и В-лимфоцитов. В число пероральных 5-ASAs входят мезаламины: Asacol HD, Pentasa, Lialda и Apriso , olsalazine (Dipentum), бальсалазид (Colazal) и Колазиде (Алмиллалл). Актуальные 5-ASAs включают суспензии мезаламинов Rowasa и суппозитории Canasa. 5-аминосалицилаты быстро абсорбируются в тонком кишечнике, но плохо абсорбируются в толстой кишке, что требует лекарственных композиций, которые замедляют высвобождение, включая зависящие от рН механизмы, часто сочетающиеся с покрытиями на основе влаги, такими как этилцеллюлоза.

      Напротив, сульфасалазин, олсалазин и бальсалазид используют азо-связь между 5-аминосалицилатами и «носителем», таким как сульфапириди. Азо-связь расщепляется бактериями толстой кишки, тем самым предотвращая проксимальное поглощение. 5- аминосалицилаты также можно доставлять непосредственно в прямую кишку, если она составлена ​​в виде суппозитория, пены или суспензии.

Клиническое использование аминосалицилатов при лечении НЯК

      5-аминосалицилаты - это терапия первой линии для пациентов с умеренным течением неспецифического язвенного колита. Ректальные применения мезаламинов превосходит по эффективности системные стероиды при постановке диагноза дистального язвенного колита до тех пор, пока препарат можно доставить до проксимальной отдела. Все аминосалицилаты, включая сульфасалазин, одинаково эффективны до тех пор, пока не предусмотрены аналогичные дозы месаламина. Начальные исследования с сульфасалазином (40% от молекулярного веса 5-аминосалицилатов (5-АСА)) продемонстрировали дозу-ответ до допустимой оральной, разделенной дозы 4 г, обеспечивающей 1,6 г 5-АСА, для начала индукции ремиссии.

      В метаанализе 10 рандомизированных контрольных испытаний «высокая доза» 5-АСА, 2,5 г или более, была значительно более эффективной, чем «стандартная доза» в 2 - 2,5 г месалазина для достижения ремиссии. Стандартные и высокодозированные 5-АСА, а именно более 2 г в день, были более эффективны в индуцировании ремиссии и предотвращении рецидива по сравнению с 5-месалазина с низкой дозой, менее 2 г в день. Комбинация пероральных 5-АСА с местными клизмами превосходит пероральные 5-АСА для индуцирования и поддержания ремиссии при неспецифическом язвенном колите. Постоянный терапевтический мониторинг с аминосалицилатами не требуется, но тем не менее, мочевину и креатинин следует периодически проверять, поскольку сообщалось о редких случаях идиосинкратического интерстициального нефрита при использованиии 5-АСА. Сульфапиридиновый компонент сульфасалазина может вызывать побочные эффекты, связанные с сульфамином, включая аллергию, гемолитическую анемию или различные аномалии сперматозоидов.

      Подводя итог, 5-АСА являются основой для лечения умеренного язвенного колита и эффективны в индуцировании и поддержании ремиссии. Комбинированная терапия оральными и местными мезаламинами более эффективна, чем просто пероральная терапия. Однократный приём суточной дозы так же эффективен как и разделеннаяя суточная доза, что может быть предпочтительнее для больного. Рекомендуется периодически производить мониторинг функции почек, что бы избежать хронической почечной недостаточности из-за редких случаев идиосинкратического интерстициального цистита.

Кортикостероиды

      Кортикостероиды модулируют иммунный ответ организма, взаимодействуя с глюкокортикоидными рецепторами в клеточных ядрах. Главные функции кортикостероидов заключаются во вмешательстве в экспрессию молекулы адгезии и последующее предотвращение миграции воспалительных клеток в желудочно-кишечный тракт. Кортикостероиды снижают регуляцию продуцирования провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6, ядерного фактор kappa B (NFKB) и фактора некроза опухолей TNF альфа.

      Кортикостероиды можно вводить перорально (преднизон, преднизолон, будесонид и беклометазон дипропионат), ректально (ацетат кортизона и будесонид) или парентерально (метилпреднизолон, гидрокортизон или дексаметазон). Будесонид является более мощным синтетическим, не системным, кортикостероидом с обширным печеночным метаболизмом первого прохода.

      Кортикостероиды использовались более 60 лет, чтобы вызвать клиническую ремиссию при остром неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Было проведено небольшое количество исследований дозировки, в результате которых выяснилось, что у амбулаторных пациентов с активным язвенным колитом 40 мг перорального суточного преднизона обеспечивает большую эффективность по сравнению с 20 мг. При дозе 40 мг побочные эффекты менее выражены по сравнению с 60 мг.

      Преднизон и метилпреднизолон предпочтительнее по сравнению с гидрокортизоном, для минимизации побпчных минералокортикоидных эффектов, включая удержание натрия, и , соответственно, жидкости в организме и падении уровня калия. Нет никаких доказательств того, что более высокие дозы кортикостероидов более 1 мг кг преднизона улучшают результаты. Также не было проведено никаких вызывающих доверие исследований высокого качества, оценивающих дозировку кортикостероидов в воспалительных заболеваниях кишечника. Типичная начальная доза преднизона составляет приблизительно 40 мг, вместе с тем более высокие дозы преднизона/преднизолона могут давать эквивалентные или несколько более высокие показатели положительного ответа, но также увеличивают риск инфекционных осложнений.

      Будесонидные препараты эффективны для индуцирования ремиссии при НЯК. Будесонидная пена индуцирует ремиссию у пациентов с легким и умеренным язвенным проктитом и проктосигмоидитом при введении дважды в день в течение 2 недель, а затем один раз в день в течение 4 недель.

      Пероральный будесонид, эффективен для достижения клинической и эндоскопической ремиссии от легкой до умеренной степени НЯК при дозе 9 мг в течение 8 недель. Хотя стоит отметить, что общий показатель ремиссии, хотя и статистически значимый по сравнению с плацебо, был низким, всего 17,7%. Было также показано, что препарат будесонида с энтеросолюбильным покрытием, который высвобождает лекарство в концевой подвздошной кишке и правой толстой кишке, превосходит плацебо в достижении ремиссии при болезни Крона с легкой до умеренной степени в дозе 9 мг в день. Однократный приём будесонида столь же эффективен, как и три раза в день.

      Вместе с тем, стандартные кортикостероиды, включая преднизолон, преднизолон и беклометазон дипропионат, превосходили будесонид, 9 мг суточной дозы, для достижения ремиссии при активной болезни Крона. Отрицательные побочные эффекты при использовании кортикостероидов включали в себя, но не ограничивались, непереносимость глюкозы, гипертонию, подавление функции надпочечников, увеличение веса, угри, кожные борозды, оппортунистические инфекции и остеопороз. Что исключает долгосрочное использование системных глюкокортикоидов при лечении НЯК и болезни Крона. Кортикостероиды могут быть полезны только для краткосрочного лечения воспалительных заболеваний кишечника в острой стадии. Также нет никаких данных, показывающих превосходство одного стандартного перорального глюкокортикоида над другим (преднизон, преднизолон метилпреднизолон и гидрокортизон).

Тиопурины

      Азатиоприн, меркаптопурин и тиогуанин являются пуриновыми антагонистами, воздействующими на ДНК и РНК, что приводит к повреждению ДНК, остановке клеточного цикла, апоптозу, цитотоксичности и иммуносупрессии. Азатиоприн превращается в меркаптопурин через процесс, зависящий от глутатиона. Меркаптопурин катаболизируется с 6-метилмеркаптопурином, клинически неактивным соединением, связанным с трансаминитом печени, с помощью S-метилтрансферазы фермента тиопурина. Через несколько ферментативных стадий меркаптопурин метаболизируется в клинически активный нуклеотид, 6-тиогуанин. Повышенные уровни тиогуанина могут вызывать миелосупрессию и печеночную токсичность, включая узловатую регенеративную гиперплазию и вено-окклюзионное заболевание.

      По результатам нескольких клинических испытаний на пациентах с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом было рекомендована дозировка 2-2,5 мг / кг / день для азатиоприна и 1-1,5 мг / кг / день для меркаптопурина. Более низкие дозы следует тщательно контролировать у пациентов с низкой активностью фермента TPMT.

      Из-за медленного начала действия и ограниченной краткосрочной эффективности монотерапия тиопурином не рекомендуется для индукции ремиссии при болезни Крона и НЯК. Применение тиопуринов более эффективно для пациентов уже вошедших в ремиссию с использованием кортикостероидов, и в этом случае тиопурины облегчают как стероидощадящие, так и поддерживающую безрецидивную ремиссию терапию. Кроме того, тиопурины использовались в комбинации с биологическими агентами для снижения иммуногенности и повышения уровня биологических препаратов. Комбинированная терапия с использованием биологических препаратов и тиопуринов привела к улучшению результатов как при неспецифическом язвенном колите, так и при болезни Крона.

Метотрексат

      Метотрексат является противовоспалительным иммуномодулятором, используемым при лечении воспалительных заболеваний кишечника, который, как было установлено, обладает стероидощадящими и поддерживающими свойствами при парентеральном введении при болезни Крона и в сочетании с анти-TNF терапией. Метотрексат может быть наиболее полезным у пациентов, не переносящих тиопурины или со значительными артралгиями. Метотрексат превращается в метотрексат-полиглутамат, который блокирует синтез дигидрофолатредуктазы и пурина, что приводит к противовоспалительным и проапоптотическим эффектам.

      Пероральные препараты метотрексата менее биодоступны, чем парентеральные препараты. Поскольку метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, при использовании метотрексата требуется добавление фолиевой кислоты в различных дозировках. Метотрексат оказывает отрицательные побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт:тошнота, рвота и диарея, а также на работу печени. Метотрексат при высоких концентрациях может вызвать угнетение нормальной работы костного мозга и является гепатотоксичным, вызывает гепатофиброз у больных с ожирением и у больных потребляющих алкоголь.

      Что касается оптимизации дозы, период полувыведения метотрексата в крови составляет примерно 6 часов из-за быстрого поглощения клеток. По этой причине терапевтический мониторинг лекарственных средств не используется для оптимизации терапии метотрексатом в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Имеются ограниченные данные об индукции и поддержании ремиссии при неспецифическом язвенном колите и монотерапии метотрексатом. В нескольких ретроспективных и открытых тестах, оценивающих действие метотрексата, сообщается о некоторой эффективности для индукции ремиссии, но более качественные данные свидетельствуют о том, что метотрексат не превосходит плацебо. Парентеральный метотрексат эффективен как средство, снижающее дозировку кортикостероидов при болезни Крона, однако на сегодняшний день недостаточно доказательств для использования метотрексата при лечении неспецифического язвенного колита.

Ингибиторы кальциневрина

      Циклоспорин является более широко изученным ингибитором кальциневрина, используемым при лечении воспалительных заболеваний кишечника, особенно при тяжёлом течении болезни Крона. Период полувыведения циклоспорина в сыворотке крови составлял 6,2 часа]. Время элиминации циклоспорина составляет от 10 до 27 часов, в зависимости от перорального или внутривенного введения. Типичная дозировка по весу составляет 2-4 мг / кг.

      Такролимус, еще один ингибитор кальциневрина, типичное начальное дозирование такролимуса составляет 0,1 мг / кг / день. В отличие от циклоспорина, такролимус принимается перорально. Оба ингибитора кальцинурина являются мощными иммунодепрессантами и нефротоксичны, требуя осторожного наблюдения за почечной функцией.

Ингибиторы ФНО

      С момента начала использования инфликсимаба для лечения болезни Крона в 1998 году ингибиторы ФНО стали широко использоваться при лечении воспалительных заболеваний кишечниика средней и тяжелой степени. TNFα продуцируется Т-лимфоцитами и макрофагами, связывание TNFα с его рецептором приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов. Множественные механизмы действия потенциально способствуют эффективности анти-ФНО, включая нейтрализацию циркулирующего ФНО, ингибирование связывания ФНО с ​​его рецептором и обратную сигнализацию.

      Инфликсимабом, адалимумабом и голимумабом являются моноклональные антитела IgG1, которые могут пересекать плаценту. Роль TNF в убийстве внутриклеточных патогенов связана с риском активации туберкулеза, гистоплазмоза и подобных патогенов. Ингибиторы ФНО противопоказаны при установлении значимых инфекций и связаны с повышенным риском пневмоний. Период полувыведения моноклональных антител против TNF составляет приблизительно 14 дней. Моноклональные антитела очищаются, главным образом, ретикулоэндотелиальной системой. Был определен ряд факторов, которые увеличивают клиренс в условиях воспалительного заболевания кишечника, включая пол, индекс массы тела, тяжесть воспаления (уровни TNF крови и тканях, C-реактивный белок и фекальный кальпротектин), концентрации альбумина, сопутствующие стероиды и иммунодепрессанты. Кроме того, недавно было признано, что у пациентов с тяжелым НЯК наблюдаются четкие моноклональные антитела в стуле из-за экссудации крови и белка.

Клиническое использование и оптимизация биологических ингибиторов ФНО

      Инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб одобрены для индукции и поддержании ремиссии при неспецифическом язвенном колите. Инфликсимаб вводят по весу 5-10 мг/кг. Для снижения фекальной потери используется инфликсимаб с высокой дозой 10 мг/кг. У пациентов, которые не реагируют на начальную дозу инфликсимаба, можно использовать ускоренное введение инфликсимаба. В небольшом исследовании 50 пациентов ускоренная индукция инфликсимаба тремя дозами в течение 4 недель значительно уменьшала потребность в ранней колэктомии . При болезни Крона инфликсимаб, адалимумаб и цертолизимаб одобрены для использования с целью индуцирования и поддержании ремиссии.

      Сравнивая эффективность ингибиторов ФНО трудно, так как нет качественных, с возможностью однозначного трактования исследований. В реальном ретроспективном исследовании сравнительной эффективности 3205 биологических пациентов с болезнью Крона пациенты, получавшие инфликсимаб, имели более низкий риск госпитализации, абдоминальной хирургии и использования кортикостероидов по сравнению с пациентами с адалимумабом . По сравнению с пациентами, получавшими цертолизимаб, пациенты, получавшие инфликсимаб, также имели более низкие показатели госпитализации по всем причинам. Результаты адалимумаб и цертолизимаб были сопоставимы.

      При НЯКе аналогичное реальное ретроспективное исследование базы данных 1400 пациентов с НЯК, сравнивающее инфликсимаб и адалимумаб, не выявило различий в риске госпитализации или серьезных инфекций. Тем не менее, авторы обнаружили, что у пациентов, получавших инфликсимаб, был значительно ниже риск использования кортикостероидов по сравнению с пациентами с адалимумальной болезнью. Эти данные свидетельствуют о том, что в рекомендуемых в настоящее время дозах может быть некоторая польза от использования инфликсимаба над другими биологическими ингибиторами ФНО, но для того, чтобы действительно дифференцировать фармакодинамические эффекты, необходимы более точные данные, сравнительные исследования эффективности и целевые исследования дозирования. В настоящее время проводятся испытания более высоких доз адалимумаба при язвенном колите и болезни Крона для определения оптимальной эффективности.

      В последние годы большое внимание уделяется комбинированной терапии биологических ингибиторов ФНО иммуномодуляторами. Было показано, что комбинационная терапия с инфликсимабом и тиопурином превосходит монотерапию только инфликсимабом или тиопуринами для клинической ремиссии как у больных с язвенным колитом так с сболезнью Крона. Подобное увеличение положительного ответа на терапию не наблюдалось при комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом в исследовании, которое предписывало введение стероидов. Однако заметно снижение иммуногенности и, следовательно, увеличение концентрации лекарственного средства у пациентов с болезнбю Крона, получающих комбинированную терапию с метотрексатом. Известно, что использование иммуномодуляторов увеличивает долговечность биологических препаратов и снижает иммуногенность, тем самым повышая уровень лекарственного средства.

      Пациенты, которые теряют ответ на анти-ФНО терапию, несмотря на адекватную концентрацию препарата, требуют замены агента с другим механизмом действия. Требуется дополнительная оценка для определения «оптимальных» уровней, который может различаться между болезнью Крона и НЯК, и сопоставлений между анализами, но рекомендуется использовать мониторинг лекарственной терапии с оптимизацией дозы Фармакологическая оптимизация биологии с мониторингом терапии может улучшить результаты, но данные до сих пор были смешанными.

      Биологические ингибиторы ФНО являются основой терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника умеренного или тяжёлого течения, с или без иммуномодуляторной терапии. Мониторинг леварственной терапии - ценный инструмент для оптимизации, однако оптимальные уровни лекарственного средства для клинической ремиссии и заживления слизистых в конкретных подгруппах больных все еще определены.

Антиинтегрины

      Натализумаб и Ведолизумаб являются моноклональными антителами, нацеленными на молекулы адгезии, тем самым нарушая работу лимфоцитов в кишечнике. Натализумаб является моноклональным антителом, которое связывается с субъединицей интегрина α4 на лимфоцитах, тем самым ингибируя α4β7, который связывается с молекулой адгезии слизистой оболочки в кишечнике и α4β1, который связывается с молекулой сосудистой адгезии по всему телу, включая кишечник и центральную нервную систему. Несмотря на одобрение FDA США для использования при болезни Крона, натализумаб не получил широкого распространения из-за связанного с ним риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

      Ведолизумаб, одобренный в 2014 году, специально ингибирует α4β7, который ограничен 3% циркулирующих лимфоцитов, направленных на слизистую оболочку кишечника, тем самым избегая риска возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Ведолизумаб максимально насыщает рецепторы α4β7 в дозах, начинающихся с 2 мг/кг. Период полувыведения составляет приблизительно 25 дней, несколько дольше, чем моноклональные антитела против TNF. В отличие от ингибиторов ФНО, лечение ведолизумабом не связано с повышенным риском серьезных инфекций или неоплазии.

      Ведолизумаб эффективен в индукции и поддержании ремиссии при НЯК. Хотя показатели ремиссии для ведолизумаба и плацебо (16,9% против 5,4%) были низкими, частота заживления слизистой была значительно выше при применении ведолизумаба, чем плацебо (40,9% против 24,8%). Послеоперационный анализ данных недели 6 показал, что пациенты, наивные для биологических ингибиторов ФНО, проявляли более высокий уровень клинического ответа по сравнению с не реагирующими на ингибиторы ФНО (53% против 39%). На 52 неделе пациенты на ведолизумабе каждые 4 или 8 недель (44,8% или 41,8% соответственно) были значительно более склонны к клинической ремиссии по сравнению с пациентами на плацебо (15,9%). В долгосрочном исследовании по расширению и безопасности поддержание ремиссии у ответчиков на ведолизумаб продолжалось 2 и 3 года.

      У пациентов, получавших поддерживающий ведолизумаб каждые 8 ​​недель, которые потеряли ответ до 52-й недели, увеличение частоты приема ведолизумаба каждые 4 недели увеличивало показатели ответа и ремиссии с 19% до 41%. При болезни Крона ведолизумаб умеренно эффективен для индукции ремиссии, но есть замедленная эффективность. На 6 неделе применения клинические показатели ремиссии были низкими, но значительно выше в группе ведолизумаба по сравнению с плацебо (14,5% против 6,8%). Долгосрочные реестры безопасности показывают эффективность в поддержании ремиссии до 3 лет после индукционной терапии. Уровни препарата и антитела ведолизумаба в настоящее время коммерчески доступны, но оптимальные уровни целевого уровня для ведолизумаба не были подтверждены.

Анти-ИЛ-12/23

      Устекинумаб является человеческим IgG1 моноклональным антителом, которое блокирует субъединицу p40, которая является общей для IL-12 и IL-23, тем самым ингибируя восходящий каскад. Устекинумаб очень эффективен для лечения псориаза, а также, в более высоких дозах, для лечения болезни Крона. Период полувыведения устекинумаба составляет примерно 3 недели. Начальная индукционная доза устекинумаба для болезни Крона основвается на весе больного. В отличие от других инъекционных биологических препаратов, первая доза устекинумаба вводится внутривенно. Последующие дозы вводят подкожно под 90 мг каждые 8 ​​недель.

      Несмотря на ингибирование передачи сигналов, устекинумаб не ассоциировался с повышенным риском серьезных инфекций или неоплазии. В настоящее время устекинумаб одобрен только для лечения болезни Крона. Пациенты получавшие устекинумаб 6 мг/кг, показали значительно больший клинический ответ по сравнению с плацебо на 6 неделе (39,7% против 23,5%). Более низкие концентрации весового дозирования не привели к значительным клиническим ответам по сравнению с плацебо. На 22 неделе клинические показатели ремиссии были выше у устекинумаба, чем с плацебо (41,7% против 27,4%). Более высокие уровни устекинумаба коррелировали с клинической ремиссией. Устекинумаб - новейший механизм действия, доступный для использования при болезни Крона, и эффективен для индукции и поддержании ремиссии, в том числе у пациентов, ранее не получавших биологических ингибиторов ФНО. Скорость образования антител устекинумаба низкая, и потребность в иммуномодуляторах для предотвращения иммуногенности в настоящее время является неопределенной. Основываясь на потенциальной эффективности и безопасности нацеливания IL-23 без IL-12, в настоящее время проводятся испытания моноклональных антител, которые ингибируют субъединицу p19.

      За последние 50 лет лечения IBD с момента появления сульфасалазина и кортизона мы узнали, что различия в местонахождении и тяжести заболевания, а также отдельные изменения в метаболизме лекарств влияют на дозирование и риски неблагоприятного воздействия лекарств , Впоследствии, с признанной эффективностью несульфасодержащих аминосалицилатов, несистемных стероидов, тиопуринов и МТХ, а также последних биологических агентов, стратегии лечения с целью оптимизации результатов пациентов все чаще включают мониторинг лекарственной терапии. В дополнение к кортикостероидам, иммуномодуляторам и биологическим ингибиторам ФНО теперь доступны новые биологии с различными механизмами действия, такими как ведолизумаб и устекинумаб.

      Персонализированная медицина - это не просто «лозунг», связанный с терапией воспалительных заболеваний кишечника. С момента начала лечения сульфасалазином генетические детерминанты метаболизма наркотиков имели важные последствия, связанные как с эффективностью, так и с безопасностью медицинских подходов. Возможность нацеливаться на доставку лекарств, а также улучшенное понимание фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий значительно повысили возможности врачей индуцировать и поддерживать как клинические ремиссии, так и биологические ремиссии у отдельных пациентов.

 

Оригинал статьи