Клеточные и молекулярные механизмы воспалительных заболеваний кишечника
НИГ медицинской антропологии   
"Онтогенез"
info@empedokl.ru
8-926-490-61-88

     Клеточные и молекулярные механизмы воспалительных заболеваний кишечника

     Существует несколько патофизиологических путей ведущих к таким заболеваниям как болезнь Крона или неспецифический язвенный колит. Но независимо от причины: генетической предрасположенности, вирусной, психологической либо бактериальной, чрезмерные или недостаточно контролируемые микробиотой ответы эффекторных Т-клеток (эффекторных Т-лимфоцитов) при воздействии неблагоприятного фактора являются причиной воспаления кишечника.
     Это - окончательный общий иммунопатогенетический механизм в большинстве, если не во всех формах воспаления кишечника, независимо от провоцирующего их фактора.


     Кишечные эффекторные Т-клетки

     В то время как нарушения внутреннего барьера и функций врожденной иммунной системы инициируют воспаление кишечника, сбой в работе эффекторных Т-клеток адаптивной иммунной системы является основным фактором в прогрессировании болезни и перехода её в стадию хронической. Иммунная память, свойственная CD4 + Т-клеткам, в сочетании с широким антигенным пулом, представленным в микробиоте кишечника, не может быть эффективно восстановлена или изменена, будучи постоянно подвергаемой воздействию неблагоприятных факторов, которые создают основу для хронического, специфичного для кишечника воспаления, ведущего помимо болезни Крона и язвенного колита к другим аутоиммунным заболеваниям. В результате чрезмерных или недостаточно контролируемых бактериями кишечника ответов CD4 + Т-клеток развиваются болезнь Крона и язвенный колит. (Intestinal Effector T Cells in Health and Disease)

     Схожесть и различия БК и НЯК

     Соответственно, лучшее понимание эволюционных и функциональных путей эффекторных Т-клеток, участвующих в патогенезе воспаления кишечника, имеет первостепенное значение для улучшения терапии, направленной на прерывание цикла иммунного воспаления, которое они распространяют.

     Две наиболее распространенные формы этих заболеваний болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК) имеют схожие клинические проявления, отмеченные абдоминальной болью, кровавой диареей, потерей веса, лихорадкой и усталостью, но отличаются при сравнении с гистопатологическими особенностями: распределением поражения вдоль желудочно-кишечного тракта, риском ассоциированной злокачественности и, в некоторых случаях, вариантами лечения.

     Болезнь Крона - это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, которое исторически считалось опосредованным Th1 заболеванием. Однако недавнее открытие пути Th17 вызвало переоценку того, являются ли клетки Th1 патогенными, так как ключевые молекулы, связанные с развитием, функционированием и поддержанием клеток Th17, регулируются у пациентов с БК по сравнению с здоровыми субъектами. В отличие от популяций Т-клеток, ассоциированных с БК, ЯК обычно считается "Th2-подобным" заболеванием из-за присутствия повышенных цитокинов Th2-типа в поражёной тканях кишечника у пациентов с ЯК. Интерлейкин-13 является преобладающим T-клеточным цитокином при ЯК вместе с интерлейкином-5. Хотя классические α и β эффекторные Т-клетки играют роль, по крайней мере, на ранних стадиях патогенеза ЯК, ему также способствуют естественные киллеры T-лимфоциты (NKT-клетки).

 

     Механизмы ингибирующие развитие и локальную функцию кишечных эффекторных CD4 + T-клеток


     Эпителий кишечника служит физическим барьером между просветом кишечника и прослойкой ламины. Кишечные эпителиальные клетки выделяют антимикробные пептиды, а бокаловидные клетки (здесь не показаны) продуцируют слизь, что создает барьер на поверхности эпителия. Микробиота кишечника использует микросодержащие вещества и реагируют продуцированием противовоспалительных цитокинов, таких как TSLP, интерлейкин-25, TGF-β и интерлейкин-10. Интерлейкин-10, который продуцируется множественными клеточными типами в кишечнике, понижает экспрессию APC MHC II, молекулы адгезии (например, ICAM-1), со-стимулирующие молекулы (например, CD80 и CD86) и провоспалительные цитокины (например, интерлейкин-6, интерлейкин-23 или интерлейкин-12), тем самым ингибируя активацию эффекторной Т-клетки.

     И интерлейкин-10, и TGF-β могут вызывать большое количество отрицательного регулятора CD200-рецептора (CD200R) на тканевых макрофагах в тонком кишечнике. В качестве продукта линий эффекторных Т-клеток ИЛ-10 может также действовать аутокриновым образом, чтобы понижать уровень реакции эффекторных Т-клеток. Локально активированная TGF-β подавляет как развитие, так и функцию эффекторных Т-клеток через APC- и/или Т-клеточные механизмы и способствует развитию iTreg-клеток (при отсутствии провоспалительных факторов). Активный TGF-β также способствует перегруппировке класса изотипа В-клеточного иммуноглобулина (Ig), что приводит к секреции реакционноспособного по отношению к флоре IgA, который транслоцируется через микробиоту кишечника в его просвет, тем самым связывая бактериальные антигены с мукозальными.

 

     Механизмы индукции и контроля развития линии Т-клеток кишечника.

      Активация кишечного комплекса APC с помощью комменсальных микробов, полученных нами путем прямого отбора проб содержимого просвета кишечника, приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, интерлейкин-23 и интерлейкин-27. Наряду с TGF-β интерлейкин-6 индуцирует дифференцировку популяции клеток с двумя положительными предшественниками Foxp3 и RORγt. Усиленная стимуляция TGF-β, связанная с уменьшенной сигнализацией интерлейкин-6 в присутствии ретиноевой кислоты, приводит к стабильной экспрессии Foxp3 и понижающей регуляции RORγt и программы Th17.

     И наоборот, меньшее количество сигналов TGF-β в продолжающемся присутствии интерлейкина-6 способствует снижению регуляции Foxp3 и увеличению расхождения между к RORγt-экспрессией и Th17. Интерлейкин-27 может ингибировать развитие Th17, одновременно способствуя дифференциации Th1-фактора на Tht1-фактор. Интерлейкин-23 способствует поздним стадиям провоспалительных эффекторных функций Th17. Кишечные клетки Th1 могут появляться из предшественников Th17 или развиваться независимо от пути Th17. Комменсальная антигенная стимуляция микробиоты индуцирует экспрессию TSLP и интерлейкин-25, которые могут ингибировать обслуживание Th17, подавляя местную экспрессию интерлейкин-23.

 

Перепечатка и распространение этой статьи в полном объёме приветствуется. Указывать авторство и ставить ссылки не требуется.
НИГ медицинской антропологии "Онтогенез"