НИГ медицинской антропологии   
"Онтогенез"
info@empedokl.ru
8-926-490-61-88

Можно ли воспалительное заболевание кишечника вылечить кратковременными вмешательствами в микробиом кишечника?

     Воспалительные заболевания кишечника, включающие в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, характеризуются хроническими, рецидивирующими и ремиссионными состояниями с чрезмерной воспалительной реакцией, ведущей к разрушению желудочно-кишечного тракта. Хотя точная этиология воспалительного заболевания кишечника до сих пор остается не до конца выясненной, уже сейчас не вызывает никаких сомнений то, что микробиоом желудочно-кишечного тракта человека играет критическую роль в патогенезе болезни. Таким образом, манипуляция микробиомом кишечника стала привлекательной альтернативой как профилактического, так и терапевтического вмешательства против воспалительных заболеваний кишечника.


      Микробиоом ЖКТ взрослого человекаявляется высокостабильной структурой, устойчивой к краткосрочным вмешательствам. Фармацевтические препараты, нацеленные на микрофлору кишечника, вызывают быстрые изменения микробиома, которые затем быстро возвращаются в изначальное состояние после завершения терапии. Таким образом, на настоящий момент, возможность лечить воспалительные заболевания кишечника посредством кратковременных манипуляций с микробиомом человека может иметь только временный эффект.

      Человеческий кишечник колонизируется множеством микроорганизмов, которые в совокупности обозначаются как «кишечный микробиоом». Эта колонизация кишечника происходит в первые несколько часов жизни и быстро диверсифицируется на основе первоначальной инокуляции (способа проникновения бактерий и иных микроорганизмов), таких как вагинальное рождение или кесарево, раннее исскуственное питание или грудное вскармливание. Разнообразие микробиоты кишечника возрастает в раннем детстве, и этот динамический процесс в конечном итоге приводит к созданию относительно стабильной, но весьма уникальной, микробиомы взрослого кишечника.

      Люди эволюционировали, чтобы сосуществовать с этим кишечным микробиомом в симбиотических отношениях. Например, в то время как человеческий кишечник обеспечивает питание и благоприятную среду для комменсальных микробов чтобы процветать, микробиома помогает в ферментации неусваиваемых углеводов, синтезе важнейших витаминов и служит барьером слизистой оболочки, уменьшая проницаемость кишечника и увеличивая механизмы защиты эпителия. Таким образом, микробиота играет важную роль в обеспечении иммунитета и питательных веществ для его человеческого хозяина, а также участвует в патогенезе многих заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Установлено, что у пациентов с ВЗК снижается микробное разнообразие, что ставит под угрозу способность микробиома адаптироваться к изменениям окружающей среды и противостоять естественным нарушениям. Некоторые из микробных изменений у пациентов с заболеваниями кишечника включают снижение защитных организмов, таких как Firmicutes (в частности группы Clostridium IX и IV, Bifidobacteria, Lactobacillus и Faecalibacterium prausnitzii), наряду с бактериотетами и параллельным увеличением количества протеобактерий и актинобактерий.

      Эти изменения кишечных бактериальных сообществ, также известные как «дисбактериоз», приводят к нарушению врожденного иммунитета наряду с чрезмерно агрессивным адаптивным иммунным ответом, способствующим усилению воспаления и разрушению желудочно-кишечного тракта при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Обычное лечение этих сверхактивных воспалительных и иммунных ответов включает в себя использование аминосалицилатов, кортикостероидов, иммунодепрессантов и моноклональных антител, хотя эффективность лечения варьируется и при этом проявляются неблагопритные побочные эффекты.

      В отличие от этого, медикаментозная терапия, нацеленная на микробиом кишечника, включая корректировку питания, пре- и пробиотики, схемы антибиотиков и трансплантацию фекальной микробиоты показывает несомненную клиническую пользу при минимальных побочных реакциях. Такого рода терапия изменяет микробиом воспалённого кишечника за счет увеличения числа полезных микрофлор ​​и/или нацеливания на патологические виды микроорганизмов. В конечном счете, цель заключается в том, чтобы эти микробные вмешательства восстанавливали микробный гомеостаз кишечника.

      Некоторые пребиотики улучшают рост полезных видов Bifidobacterium и Lactobacillus, которые, как правило, уменьшаются при болезни Крона и увеличивают продукцию короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират, что приводит к противовоспалительному эффекту и ослаблению симптомов заболевания, а также вызывает быстрые изменения микрофлоры кишечника человека. Однако эти положительные изменения часто бывают временными, и микробиом обычно возвращается в состояние "до лечения" после завершения вмешательства. Хронические воспалительные заболевания кишечника, требуют либо радикальной манипуляции микрофлорой, которая постоянно восстанавливает здоровое бактериальное сообщество, либо длительного лечения, которое периодически пополняет среду кишечника полезными комменсалами, чтобы предотвратить рецидив.

Влияние энтерального питания на кишечную микробиоту при воспалительных заболеваниях кишечника

      Использование исключительного энтерального питания (EEN) с определенной диетой у пациентов с болезнью Крона в течение 4-12 недель положительно влияет на микрофлору кишечника, модифицируя её, что, соответственно, в большинстве случаев приводит к ремиссии. Специфические изменения заключаются в резком снижении популяции патогенной группы Bacteroides fragilis, которая была признана преобладающей при воспалительных поражениях кишечника у пациентов с болезнью Крона, в то время как общее разнообразие видов сохранялось. После лечения состояние и состав микробиоты кишечника у пациентов воспалительными заболеваниями кишечника практически не отличался от здоровых. Тот факт, что диетическая терапия приводит к ремиссии заболевания предполагает, что конкретные изменения, внесенные диетой в микробиом, непосредственно влияют на уменьшению воспаления и тем самым смягчают симптоматику заболевания.

Пребиотики

      Увеличение доказательств критической роли микробиоты человека при воспалении кишечника привело к дальнейшему исследованию потенциально терапевтического эффекта пребиотиков в воспалительных заболеваниях кишечника. Пребиотики, которые являются неусваиваемыми углеводами, служат для увеличения обилия некоторых бактерий, что позволяет изменять состав и активность микробиоты желудочно-кишечного тракта. При достижении толстой кишки эти углеводы ферментируются анаэробными бактериями образуя короткоцепочечные жирные кислоты и газ. Это ферментация углеводов приводит, в том числе, к образованию бутиратных кислот, которые оказывают противовоспалительное действие.

      Тем не менее, руководящие принципы, касающиеся использования пребиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника, остаются достаточно неопределёнными, было проведено несколько исследований, демонстрирующих их способность изменять микрофлору и обеспечивать клиническую пользу. Было обнаружено, что высокая водоудерживающая способность пребиотических продуктов питания помогает модулировать содержание воды в стуле, что приводит к улучшению симптомов при неспецифическом язвенном колите. Обострение болезни с завершением введения пребиотиков предполагает, что лечение неспецифического язвенного колита должно быть долгосрочным или пожизненным. Хотя эти результаты в целом перспективны пребиотики по-прежнему используются в качестве дополнения к традиционной терапии воспалительных заболеваниях кишечника, а не как замена.

Антибиотики

      Антибиотики часто используются в качестве лечения воспалительных заболеваний кишечника, особенно для пациентов с болезнью Крона. Кратковременная антибиоткотерапия демонстрирует эффективность антибиотиков при изменении микробиома человека, часто в течение нескольких часов. Однако этот эффект носит временный характер, и микробиома возвращается в первоначальное состояние в течение нескольких дней до нескольких недель после того, как антибиотики больше не используются. Эту проблему можно было бы решить с помощью более продолжительного курса антибиотиков, но, к сожалению, в ряде случаев это становится невозможным из-за неблагоприятных побочных эффектов, таких как развитие Clostridioides difficile, связанных с долгосрочным применением антибиотиков.

      Два антибиотика, часто используемые для лечения болезни Крона, ципрофлоксацин и метронидазол. Ципрофлоксацин полезен при лечении воспалительных заболеваниях кишечника из-за его активности in vitro против кишечных патогенов и большинства грамположительных Enterobacteriaceae наряду с его иммунодепрессивными свойствами. Нет никаких убедительных доказательств, что при таких заболеваниях, как болезнь Крона, когда абсцессы и гнойные дренирующие свищи являются нередким явлением, антибиотики служат эффективной терапией хотя и широко используются в качестве лечения. Аналогично, клиницисты приняли использование ципрофлоксацина и метронидазола (индивидуально или в комбинации) для лечения острого поухита, несмотря на отсутствие надежных данных, подтверждающих их использование.

      Ципрофлоксацин быстро уменьшает разнообразие микробиоты кишечника с резким воздействием примерно на одну треть бактериальных таксонов. В то время как состав микрофлоры в значительной степени напоминал ее состояние перед началом лечения, через 4 недели после его окончания было еще несколько таксонов, которые не смогли восстановиться даже через 6 месяцев после вмешательства. Тот факт, что большинство бактериальных таксонов вернулись к состоянию до лечения через четыре недели после завершения терапии, подтверждает общую устойчивость взрослого микробиома кишечника и необходимость долгосрочного вмешательства для создания каких-либо постоянных изменений.

      Большинство исследований, изучающих использование антибиотиков, указывают на то, что короткие курсы антибиотиков приводят только к временным изменениям в микробиоме. К сожалению, исследования, анализирующие эффект длительных курсов антибиотиков, остаются ограниченными из-за появления побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием. По этой причине рифаксимин, который является антибактериальным средством, практически свободным от системных побочных эффектов из-за его минимального поглощения после приема внутрь, стал привлекательной альтернативой у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Этот антибиотик обладает активностью широкого спектра действия против большинства кишечных патогенов, включая грамположительные, грамотрицательные, аэробные и анаэробные виды.

      Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали превосходство рифаксимина по сравнению с плацебо в индуцировании ремиссии у пациентов с болезнью Крона, а также поддержание ремиссии у тех, у кого уже достигнута ремиссия при стандартном лечении преднизоном. При использовании рифаксимина общий состав микробиоты кишечника остается неизменным, однако он увеличивал удельную концентрацию бактерий, предположительно полезных для кишечника человека, таких как Bifidobacterium, Atopobium и F. prausnitzii. Таким образом, текущая ситуация остаётся двусмысленной в отношении использования антибиотиков при хронических воспалениях кишечника.

      Несмотря на очевидные клинические преимущества, связанные с уничтожением бактериальных патогенов, существует много неопределенностей, включая оптимальный тип антибиотика, дозу и продолжительность лечения. Длительный курс антибиотиков, который в конечном итоге может потребоваться для того, чтобы вызвать какие-либо постоянные изменения в микробиоме, по-прежнему ограничивается неблагоприятными побочными эффектами, связанными с долгосрочным использованием.

Трансплантация фекальной микробиоты

      Хотя антибиотики широкого спектра действия используются в качестве терапевтического метода для искоренения потенциально патогенных бактерий у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, их применение приводит к одновременному угнетению деятельности или прямому уничтожению полезных комменсалов. Это нарушение гомеостаза кишечника способствует размножению Clostridioides difficile (клостридии диффициле), одного из распространенных неблагоприятных побочных эффектов, возникающих в результате использования антибиотиков. Рецидивирующий Clostridioides difficile обычно лечится путем прекращения лечения антибиотика и дает длительные курсы метронидазола, орального ванкомицина или фидаксомицина. Однако высокая частота рецидивов требует альтернативного терапевтического режима, и поэтому трансплантация фекальной микробиоты стала привлекательным подходом.

      Трансплантация фекальной микробиоты, которая включает в себя переливание здорового донорского стула в больного реципиента, служит для восстановления нарушения микробиомы кишечника и продемонстрировала высокие показатели успеха у пациентов с рецидивирующим Clostridioides difficile. Практически немедленное улучшение симптомов и длительных интервалов ремиссии связано с успешной репопуляцией толстой кишки здоровыми комменсальными микроорганизмами. Исследования показывают, что микробные сообщества кишечника пациентов напоминают образцы здоровых доноров уже через три дня после трансплантации стула, подчеркивая быстрый эффект этого терапевтического вмешательства для микробиома. Было обнаружено, что положитедбные изменения в микробиоте реципиента сохраняются в течение четырёх месяцев после трансплантации фекальной микробиоты, что еще раз демонстрирует долгосрочное приживление донорской микробиоты у больных больных Clostridioides difficile.

Влияние трансплантация фекальной микробиоты на микробиом при неспецифическом язвенном колите.

      В отличие от пациентов с Clostridioides difficile, которым обычно требуется только одна трансплантация стула, пациенты с язвенным колитом нуждаются в серийных инфузиях, чтобы иметь какое-либо клиническое воздействие. Общее увеличение разнообразия после трансплантации, а также изменение микробиоты происходит в течение первых трёх дней после трансплантации. Однако этот положительный эффект оказывается временным и теряется через 1-4 недели после трансплантации, а иногда и быстрее. Этот факт указывает на трудность поддержания стабильной донорской микробиоты у реципиентов с умеренно выраженным активным неспецифическим язвеным колитом.

      Манипуляция микробиомом кишечника с помощью таких методов, как диета, пребиотики, пробиотики, антибиотики и трансплантация фекальной микробиоты, является очень привлекательной альтернативой как профилактического, так и терапевтического вмешательства при воспалении кишечника. Тем не менее, микробиота кишечника взрослого человека является стабильной и устойчивой структурой, что, на сегодняшний день, затрудняет проведение терапий, нацеленных на долгосрочные и постоянные позитивные изменения в заболевании.