НИГ медицинской антропологии   
"Онтогенез"
info@empedokl.ru
8-926-490-61-88

Частичное энтеральное питание в комбинации с исключающей диетой при болезни Крона позволяет добиться устойчивой ремиссии у детей и подростков

     Введение: Для достижения устойчивой ремиссии при болезни Крона в педиатрии применяют исключающее энтеральное питание. Частичное энтеральное питание при отсутствии диеты не является эффективным, предполагается, что механизм зависит от исключенных продуктов из рациона. Нами была разработана альтернативная диета, основанная на частичном энтеральном питании с исключением продуктов, которые гипотетически могут повлиять на микробиоз или кишечную проницаемость.
     Методы: Дети и подростки с активным заболеванием, педиатрический индекс активности болезни Крона которых составил > 7,5 или индекс Харвей-Бредшоу ≥ 4, следовали шестинедельной структурированной диете, которая включала в себя специфические продукты при ограниченном употреблении всех остальных. Этот рацион составил до 50 % от нормы суточных калорий, рассчитанных по универсальной формуле. В течение 6 недель измеряли показатели ремиссии, С-реактивного белка и скорости седиментации эритроцитов. На шестой недели значение показателя ремиссии, индекс Харвей-Бредшоу, составил ≤ 3 для всех пациентов, а педиатрический индекс активности болезни Крона менее 7,5 для детей.
     Результаты: Нами были рассмотрены 47 пациентов (средний возраст 16,1 ± 5,6 лет), из них 34 ребенка. Реакция и ремиссия были достигнуты у 37 (78,7 %) и 33 (70,2%) пациентов, соответственно. Средний педиатрический индекс активности болезни Крона снизился и составил от 27,7 ± 9,4 до 5,4 ± 8 ( P < 0,001), индекс Харвей-Бредшоу – от 6,4 ± 2,7 до 1,8 ± 2,9 ( P < 0,001). Ремиссия была достигнута у 70 % детей и 69% взрослых. Нормализация повышенного уровня С-реактивного белка наблюдалась у 21 из 30 пациентов (70 %), находящихся в состоянии ремиссии. 7 пациентов следовали диете без частичного энтерального питания; 6 из 7 достигли состояния ремиссии.
     Заключение: Диетотерапия, включающая в себя частичное энтеральное питание в комбинации с исключающей диетой, согласно исследованию, приводит к высокой скорости ремиссии на начальных стадиях болезни Крона у детей и подростков, при степени тяжести болезни от лёгкой до умеренной.


     Причинами возникновения болезни Крона (КБ) являются экологические и генетические факторы и главная роль микрофлоры была нарушена в патогенезе болезни. Не смотря на то что был достигнут прогресс в определении генетических и иммунных основ о восприимчивости к болезни, было сложно понять вклад экологических факторов. В настоящее время все терапии нацелены на следующие действия, а именно – вмешательство, направленное к источнику воспалительной реакции.
     Альтернативным экологическим фактором, который не был достаточно исследован в отношении людей, является влияние диеты на БК. Диета воздействует на состав кишечной микробиоты и иммунное состояние кишечника. Согласно ранним предположениям, БК может появиться из-за последовательности явлений, таких как изменения в микробиоте, кишечной проницаемости, приводящей к бактериальному сцеплению или пенетрации эпителия и последующей стимуляции адаптивной иммунной реакции, которая ведет к повреждению тканей. Эта последовательность имеет термин – гипотеза бактериального пенетрационного цикла.
     Самое важное доказательство, связывающее диету с БК, связано с изменением рациона при лечении детей с активной болезнью Крона. Полное энтеральное питание (ПЭП) является хорошо документированным методом лечения, который заключается в соблюдении ребенком строгой диеты. На ранних стадиях заболевания у детей использование этого метода приводит к клинической ремиссии в 50-80 % случаях в течение 8 недель без дополнительного фармакологического лечения.
     Предыдущие исследования и клинический опыт показали то, что частичное энтеральное питание (ЧЭП), которое составляет 50% от нормы суточных калорий, при несоблюдении диеты является неэффективным для достижения полной устойчивой ремиссии или сокращении острой фазы болезни. Предполагается, что влияние ПЭП зависит, хотя бы частично, от исключения свободного рациона. К тому же, поскольку механизм реакции или взаимодействия еды не известен, не существует доказательства о том, что предотвращение рецидива возможно за счет повторного соблюдения сбалансированной диеты. Поэтому существует необходимость оценить какие из исключенных диетических компонентов в ПЭП имеют влияние для формирования целостной безопасной диеты.
     В этой статье мы рассматриваем назначение диеты, которая сокращает употребления продуктов, провоцирующих воспаление, изменение состава микробиоты, влияние на слизистый слой, нарушения транслокации бактерий при рассмотрении опытов на грызунах или в клетках.
     Наше исследование началось с проявления рецидивов у 2х подростков при ПЭП. Помимо первичных клинических мер, подростков посадили на структурированную диету, которая включала в себя только 50% калорий (Modulen), в результате у подростков установилась полная устойчивая ремиссия с нормализацией острой фазы болезни. Диета впоследствии стала стандартной практикой для пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести заболевания, которые не хотели использовать ПЭП. Наше исследование заключается в применении 50 % ЧЭП в комплексе с исключающей диетой при болезни Крона или использование только исключающей диеты в качестве первичного метода для установления длительной ремиссии у детей и подростков с легкой или умеренной степенью тяжести болезни Крона.


     Материалы и методы

      Результаты лечения с использованием исключающей диеты при болезни Крона и совместное использование частичного интерального питания с исключающей диетой при болезни Крона.
     Диета разработана для амбулаторного лечения активного БК у больных детей (<18 лет) и подростков. Пациенты находились на лечении и придерживались диеты с мая 2011 г. по декабрь 2013 г. В этот отчёт включены все пациенты, рассмотренные на протяжении этого времени. БК был установлен и подтвержден на основе клинических, радиологических, эндоскопических и гистапатологических данных.[25],[26] Расположение и поведение болезни устанавливалось макроскопически, используя Парижскую классификацию.[18]. Прежде всего, пациенты выполнили анализы: полный анализ крови, C-реактивный белок (CRP), скорость седиментации эритроцитов (ESR) и альбумин. Каждый пациент мог сдать анализы в течении недели, если их состояние ухудшится.

     Критерии отбора пациентов включали в себя детей и подростков с активным БК, определяемым по индексу активности болезни Крона для детей (PБКAI) >10[27] или индексу Харви - Брэдшоу >3,28 анализам CRP и ESR. Либо установленное с помощью колоноскопии и эндоскопии.
      Данные об активности болезни были также подтверждены на 6 и 12 неделе лечения.

      Двое пациентов были исключены ( 1 ремиссия и 1 отказ). Также лечение не проводится при перианальном заболевании или активном внекишечном заболевании, высокой температуре или если употребляются другие лекарства для индукции ремиссии, такие как антибиотики, стероиды или 5-ASA. Больные со стриктурами и доказательством активного воспаления не исключались.

      Всем пациентам, получавшим диету, был предложен иммуномодулятор (стандартная практика при использовании ПЭП). В это же время допускалась стабилизирующая и поддерживающая терапия с использованием иммуномодуляторов таких как тиопурины и метотрексат. Это стандартная клиническая практика при использовании ПЭП для лечения детей и туопурины не индуцируют ремиссию активного БК до окончания 6 недельного периода диеты. Пациенты, получавшие ремиссионные препараты, такие как антибиотики, метотрексат, стероиды или 5-ASA были исключены, как и пациенты принимающие другие лекарства. Пациенты, которые находились на стабилизирующей, биологической терапии, провалившие терапию после первых 3 доз и не имеющие реакции были включены до тех пор пока не произошло никаких изменений в их состоянии.
      Всем взрослым пациентам, включенным в это исследование, не помогла медицинская терапия и они обратились за диетическим лечением. Соблюдались все критерии отбора и включения.


     Диетическое вмешательство

     Все пациенты проходили лечение в идентичных условиях при соблюдении одинаковой диеты. Был осуществлен медицинский осмотр в начале лечения, а также по истечению 6 недель. Дети с средней и высокой тяжестью заболевания наблюдались у врачей уже на 3 неделе. Все пациенты следовали идентичному формату диеты, который применяли в течение 6 недель, после этого следовала следующая диета в течение дополнительных 6 недель (в итоге 12 недель). Первый период включал в себя больше ограничений в выборе продуктов ( см. приложение в конце статьи). Все пациенты получили инструкции по диете и приготовлению пищи, влючая список разрешенных и запрещенных продуктов. Каждому из пациентов объяснили принципы построения диеты, были предложены несколько белковых смесей, рассчитанных обеспечить 50% нормы калорий из формулы на основе текущего веса, но не превышающей 1250 ккал/сутки. Также допускались специи и травы, все другие приправы и соусы были запрещены. Продукты с содержанием глютена, молочные продукты, хлеб, животный жир, консервы, обработанное мясо, эмульгаторы были запрещены.

      Во второй двухнедельный период смеси обеспечивали только 25% калорий были разрешены небольшие куски цельнозернового хлеба, а также немного орехов и бобовых. Пациентам со стриктурами продолжали ограничивать количество фруктов и овощей на индивидуальной основе. Некоторые пациенты отказались принимать смесь и следовали диете без белковых добавок.
     Что бы отследить реакцию организма, детям было предложено вернуться через 3 недели, а взрослым через 6 недель.
     С января 2012 года диетологи были доступны для вопросов и советов по приготовлению пищи и была организована горячая линия для звонков с возможностью посещения. Пациентам, достигшим ремиссии, рекомендовали контролировать свой рацион питания, но уже после 12 недели никакой специальной диеты назначено не было.


      Цели

     Нашей основной целью была ремиссия после 6-недельной терапии, определенной индексом Харви-Брэдшоу для всех больных. Ремиссия, определенная индексом PБКAI, рассчитывалась отдельно только для педиатрических пациентов (определялась как PБКAI).
     Вторичной целью были нормализация показателей уровня С-реактивного белка, ответ определялся как снижение PБКAI по меньшей мере на 12,5 баллов для детей или снижение показателей индекса HBI по меньшей мере на 2 балла, изменение конкретных анализов крови от исходных значений (гемоглобин, альбумин, ESR и CRP).


     Результаты

     Данные пациентов

     Всем критериям включения в исследование отвечали 47 пациентов ( 34 ребёнка, 13 подростков, средний возраст которых 16.1±5.6 лет, продолжительность заболевания 2.1±3.4 года). Четыре пациента были исключены (3 ремиссии и 1 отказ от исследования), двое пациентов были исключены из-за параллельного приема антибиотиков.
      Продолжительность заболевания варьировалась от начала заболевания до 13 лет стажа. У 14 пациентов это было первое лечение после диагностирования. Во всех других случаях лечение предлагалось после отсутствия результата от других терапий. У семи пациентов был рецидив во время ЧЭП как поддерживающей терапии и они начали совмещение ЧЭП с исключающей диетой при болезне Крона. У шести пациентов были стриктуры с активным воспалением, у четырех - дистальная стенокардия поджелудочной железы (1/3 ремиссии), у 1 была стриктура в восходящей ободочной кишке (ремиссия), у 1 - 3 стриктуры тонкой кишки (ремиссия), у всех остальных была воспалительная болезнь (B1). У всех пациентов, кроме 3 пациентов, был повышен уровень CRP или ESR, у других были повышенный фекальный кальпротектин и колоноскопия ( двое ) и эндоскопия капсулы ( двое ) показали повреждения оболочек.


     Результаты после 6 недель

      Положительные результаты были отмечены у 37/47 пациентов (78.7%), а ремиссия достигнута у 33/47 пациентов (70.6%). Среди детей полная ремиссия была получена у 18/24 (75%) пациентов с легкой формой болезни, 5/7 с умеренным заболеванием и у 1/3 с тяжелой формой болезни. Двое пациентов не выполняли диету и не меняли образ жизни, результаты достигнуты не были. 3 по-большей части соблюдали диету, но периодически допускали приём запрещенных продуктов, (2/3) полная ремиссия. Кроме того, семеро отказались принимать белковую смесь, но при этом соблюдали исключающую диету при болезни Крона. Остальные пациенты соблюдали диету и следовали инструкциям.
      34 пациента 18 или меньше лет ( ремиссия 24/34, 70.1%). 13 взрослых от 19 до 32 лет ( ремиссия 9 из 13, 69,2%). Среди 12 пациентов, обратившихся сразу после диагностики заболевания, ремиссия была достигнута у 6/10 детей (60%) и у 2/2 взрослых. Среди пациентов с рецидивами ремиссия была достигнута у 18/24 детей и у 7/11 (63.6%) взрослых.
     Нормализации CRP (CRP # 0,5 mg/dL) достигли 21/30 пациентов с ранее повышенным CRP в ремиссии (70%). Нормализации CRP добились 31/34 CRP # 1 mg/dL) пациентов с раннее повышенным CRP. Значительное снижение (P, 0,001) к 6-й неделе было отмечено для средних PБКAI, HBI, ESR и CRP, тогда как изменения в альбумине в этот момент не были статистически значимыми, но были существенными к 12 неделе.


     Обсуждения

     С недавнего времени ПЭП при легкой и средней тяжести протекания болезни Крона в педиатрии является эффективным методом для установления устойчивой ремиссии. Однако данные о скорости установления ремиссии в педиатрии варьируются от 40% до 80%. Данные варьируются, так как они напрямую зависят от выбранного метода анализа и отчетов пациентов. Таким образом, согласно протоколам анализов, включающих только пациентов из немецкой группы, которые прошли курс ПЭП, скорость ремиссии составила 71%, в то время как в 2 двух других клинических случаях анализируемые скорости при заболевании вначале варьировались от 75% до 80%.

     При изучении лечения взрослых результаты были более переменными, но похожая скорость ремиссии была отмечена в некоторых небольших научных работах. Согласно одному случайному исследованию протекания болезни у взрослых, 21 из 30 пациентов, невосприимчивых к стероидам, достигли ремиссии при энтеральном питании.
     Несмотря на то, что механизмы ПЭП полностью не обоснованы, однако на сегодняшний существует большое количество известных доказательств. В настоящее время, не понятно зависит ли механизм от применения специфического питания или исключающей диеты. Наибольшим недостатком является сложность реализации исключающей монотонной жидкой диеты от 6 до 8 недель. Ранее нами было сделано предположение о том, что механизм может заключаться в исключении продуктов, которые могут влиять на кишечную проницаемость, улучшить транслокацию или сцепление бактерий эпителия или способствовать воспалительной микробиоте при рассмотрении моделей на животных и клетках.
      Мы показали, что диетическое питание при легкой или средней тяжести протекания заболевания, основанное на 50% ЧЭП и структурированной диете, которая включает те продукты, которые могут способствовать установлению ремиссии с сокращением воспалительных процессов. Диета при болезни Крона, которая исключает или сокращает животные жиры, глютен, эмульгаторы и разрешает употреблять фибру из фруктов и овощей, привела к ремиссии у 70% пациентов, в основном у пациентов с легкой или средней тяжестью протекания заболевания. Более того, эта диета значительно снижает CRP и ESP и нормализует CRP примерно у 70% пациентов, достигнувших устойчивую ремиссию. Ранние данные показали, что 50% ЧЭП при отсутствии диеты приводит к ремиссии только у 15% пациентов и не снижает воспалительные процессы. Поэтому преимущественно наиболее высокие скорости установления ремиссии и значительное понижение CRP, показанные в нашей исследовательской работе, зависят от такого фактора как исключающая диета.
     Достигнутая ремиссия с диетической терапией является очень обнадеживающей, хотя большинство из пациентов (10/14 с полным заживлением слизистых) получили иммуномодулятор для поддерживающей терапии, что не позволяет нам получить точное представление о влиянии диеты на поддержание ремиссии.
      В наше исследование в первую очередь были включены дети и молодые люди с сравнительно небольшой продолжительностью заболевания. У 5 больных были мелкие кишечные или илеоколонические заболевания с легким томодермальным просветом - они также были включены в исследование. Мы исследовали несколько пациентов с изолированным заболеванием толстой кишки и с помощью диеты смогли добиться 3/5 случаев ремиссии.
     Исследования клеток и животных позволили нам определить экологические факторы, стимулирующие адаптивный имунный ответ с помощью люминесцентных бактерий. Прилипание бактерий и транслокация ингибируются слизистым слоем, целостность и селективность проницаемости эпителия и устройства бактериального очищения. Обработанная или промышленно ориентированная пища, содержит комбинации продуктов, которые могут повлиять на способность кишечника содержать бактерии для просвета. Исследователи Робертс и др. продемонстрировали что транслокация адгезивного инвазивного E. coli (AIEC) через кишечные М-клетки и пятна Пейера возрастает при воздействии широко используемого эмульгатора (Полисорбат 80), обычно используемого в мороженом, кремах , десертных начинках и приправах. Этот эмульгатор находится в маринованных овощах. Карбоксиметилцеллюлоза (E 466), эмульгатор и Загуститель, обычно используемый в молочных продуктах, обработанном мясе, и производстве хлеба, позволитяет бактериям перемещаться и прилипать к эпителию, воздействуя на слизистый слой. Благодаря диете микробиота очищается. Установлено что молочный и животный жир увеличивает IP и изменяет микробиоту. Исследователи Мартинез и др. сравнивали мышей с CEABAC10 и с/или AIEC с мышами WT с/без AIEC. Обе группы соблюдали диету, богатую жирами и простыми сахарами. Западная диета способствовала развитию вредных бактерий и увеличивала показатели AIEC и повышала проницаемость кишечника. Глиадин из глютена индуцирует выделение зонулина в тонком кишечнике, повышая IP, в количестве пропорциональном дозе. Обнаружено что мальтодекстрин способствует размножению микроорганизмов AIEC и увеличивает адгезию штаммов AIEC к эпителиальные клеткам и макрофагам. Мальтодекстрин является уплотняющим веществом, обнаруженным в злаковых завтраках и аспартаме, обычно используемых в качестве искусственных подсластителей.
     Хотя исследования на животных помогли оправдать предположения и позволить влючить эти факторы в модели патогенеза, только исследования на людях могут подтвердить реальную роль этих компонентов в инициировании воспаления.
     Для дальнейшего изучения этой темы необходимы дополнительные исследования. Однако, очень трудно оценить компоненты пищи отдельно, посколько состав еды обширен и многие из этих продуктов могут действовать синергетически. Очевидно, что необходимо провести серию других исследований чтобы повысить достоверность и сравнить клиническую пользу этого метода с ПЭП. Хотя мы полагаем что с учетом показателей ремиссии, при помощи обоих методов любое подобное исследование будет сталкиваться с трудностями. Мы считаем что частичное энтеральное питание в комбинации с исключащей диетой при болезне Крона может быть применено для пациентов с формой болезни от легкой до средней тяжести как альтернатива ПЭП.

Приложение: диета на 6 недель

      Список разрешенных продуктов для ежедневного питания. Еда может быть жареной, вареной или запеченной.

  • Свежие куриные грудки и свежая рыба - без ограничений.
  • Постную говядину можно раз в неделю.
  • Белый рис и рисовая лапша.
  • Картофель (не более 2 средних картофелин в день).
  • 2 куриных яйца в день.
  • 2 помидора в день.
  • 2 огурца.
  • Очищенная свежая морковь ( не более 1 крупной моркови в день).
  • 1 яблоко.
  • 2 банана.
  • Небольшое количество клубники.
  • Небольшое количество дыни.
  •       Разрешенные специи для приготовления еды:

  • Оливковое масло.
  • Соль, перец, паприка, корица.
  • Травы: листья мяты, орегано, кориандр, розмарин, базилик, шалфей, тимьян.
  • Лук, чеснок и имбирь.
  • Натуральный мёд.
  • 2-3 чайные ложки сахара для приготовления чая.
  •       Разрешенные напитки:

  • Вода, травяные чаи. Рекомендуется каждый день выпивать стакан свежевыжатого апельсинового сока, из пакетов не подходит.
  •       Категорически запрещенные продукты:

  • Любая молочная продукция, в том числе сыры и сливочное масло.
  • Маргарин.
  • Продукты, содержащие пшеницу, рожь, ячмень, овёс.
  • Готовые завтраки, готовая выпечка и любые полуфабрикаты.
  • Любая колбаса, сосиски, крабовые палочки и тд.
  • Любые соусы, джемы или сиропы.
  • Консервированные продукты и сухофрукты.
  • Упакованные закуски ( чипсы, попкорн, сухарики и тд).
  • Алкогольные напитки, кофе, фруктовые соки ( кроме свежевыжатых), газированные, подслащенные напитки ( пепси, тархун и др.).
  • Конфеты, торты, пиqqроженные, мармелад, жевательная резинка.

Перевод - НИГ медицинской антропологии "Онтогенез", оригинал исследования можно скачать здесь.