Причины развития аутоиммунных заболеваний
НИГ медицинской антропологии   
"Онтогенез"
info@empedokl.ru
8-926-490-61-88

     Причины возникновения и развития аутоиммунных заболеваний


     Любое аутоиммунное заболевания, механизм возникновения которого уже исследован на данный момент, начинается с проникновения антигенов в лимфоидные ткани кишечника. Антигенами в этом случае выступают бактерии, археи, любые микроорганизмы и ферменты вырабатываемые ими, а также молекулы пищи и прочие токсины прошедшие через эпителиальный барьер кишечника. А чем вы заболеете, как тяжело и когда, полностью зависит от вашей генетической предрасположенности.

     Аутоиммунные заболевания развиваются когда молекулы веществ, в частности собственные белки организма, распознаются иммунной системой как чужеродные и она начинает их атаковать с развитием аутоиммунных реакций.

     В настоящее время наблюдается прямая зависимость роста и распространения аутоиммунных заболеваний от экологических, антропологических (традиции и продукты питания) и современных (негативных) реалий рациона. Растущее число исследований в области генома человека в целом, несогласованность в подавляющем большинстве случаев аутоиммунных заболеваний у монозиготных близнецов, утверждают роль окружающей среды, включая инфекционные составляющие и химические, еду в том числе, вещества в качестве основной причины приводящей к различным аутоиммунным заболеваниям с помощью многочисленных механизмов.

     Совокупность и практически одновременное возникновение, в историческом масштабе, этих влияний ведёт к временной неспособности иммунной системы на генетическом уровне противостоять им. Генетическая адаптация человека не успевает следовать за  изменениями экологических условий и жизненного стиля.

     Эволюция любого живого организма протекает исключительно благодаря мутационным изменениям, происходящих на генетическом уровне. Само понятие эволюции предполагает и, более того, делает обязательным наличие мутаций, иначе никакого развития не было бы в принципе. Естественные мутации спонтанны и происходят, как правило, под влиянием среды обитания организма. Какие-то мутации идут на пользу организму, какие-то нет. Среда обитания постоянно (в историческом масштабе) изменяется. Организм с полезной мутацией получает преимущество относительно организма с "плохой" мутацией и выживает при изменении среды обитания. Другие не выживают.

Работа иммунной системы наглядно

     Ученые из медицинской школы Гарварда сняли весьма показательное в плане наглядности работы эволюции и иммунной системы, видео, на котором можно наблюдать за развитием у кишечной палочки Escherichia coli, являющейся частью нормальной флоры кишечника человека и животных, устойчивости к антибиотикам. Видео показывает процесс эволюции бактерий в пределах одной огромной чашки Петри размером 120 на 60 см. За десять дней у кишечной палочки сформировалась невосприимчивость к триметоприму ( бактериостатический антибиотик) – в конце эксперимента бактерии росли там, где концентрация антибиотика в уже 1000 раз превышала начальную минимальную дозу.



      Под воздействием яда (антибиотика) бактерии, мутируя, пытались выжить, и справились с этой задачей. За десять дней - столько длился эксперимент, сменились сотни поколений бактерий. У каждого поколения появлялись "полезные" мутации, помогающие ему выживать в каждый раз всё более и более агрессивной внешней среде. Те бактерии, у которых эти мутации не происходили - погибали, остальные давали потомство, унаследовавшее изменения в ДНК.
     Великолепный эксперимент, показывающий приспособляемость организмов к изменениям среды обитания.

     Происходящее в настоящее время изменение среды обитания человека слишком значительно, чтобы предусмотренная миллионами лет эволюции защита могла с ними справиться. На самом деле у нас сейчас происходит практически то же самое, что и в той огромной чашке Петри с бактериями. Только вместо чашки Петри - наша планета, а вместо бактерий мы - люди. А вместо одного яда, антибиотика для бактерий, сотни отравляющих веществ в еде, воздухе, воде. Плюс смена самого рациона питания, смена образа жизни, появление дополнительных негативных факторов в виде излучений различной природы, помимо солнечного и естественного радиационного фона. И всё это сразу и за короткий срок.

     Человек крайне живучее млекопитающее, с огромным потенциалом приспособляемости. Приди все эти беды по очереди, или в "меньшей дозировке" мы и не заметили бы этого. Иммунная система справилась бы без проблем и адаптировала организм под новые условия существования. Но с массированными атаками на организм и на неё саму она просто не справляется.

      Вне всяких сомнений, со сменой многих поколений, как и в примере с бактериями, произойдёт накопление "полезных" мутаций и человечество приспособится к неблагоприятной среде обитания. Но речь идёт минимум о сотнях лет эволюции, а проблема аутоиммунных заболеваний касается десятков миллионов людей уже сейчас.

     Каждый из нас входит в этот мир, полностью лишенный какой-либо микрофлоры (микробиоты) из-за стерильной среды матки. Но в первые же секунды появления новорожденного на свет, ему передаётся микробиота урогенитального тракта матери, которая вносит наибольший первоначальный вклад в разнообразие "суперорганизма" - человеческой микробиоты. Кишечная колонизация у новорожденных происходит при передаче бактерий из материнской вагинальной флоры, которая менее разнообразна, чем у нижнего кишечного тракта. Тем не менее эти микрорганизмы, полученные от матери, являются важными, потому что младенцы, рожденные кесаревым сечением, которым первоначально передаются бактериальные виды эпидермального, а не вагинального происхождения, уже позднее предрасположены к развитию аллергии и астмы. Это помимо того, что дети, рожденные с помощью кесарева сечения, отстают в развитии от тех, кто родился трансвагинально. Отставание длится ровно до приобретения ими двух бактериальных отделов, доминирующих во взрослой микробиоте, Firmicutes и Bacteroidetes. Как только они приобретают эти бактерии, они быстро ликвидируют своё отставание.

Эволюция иммунной системы человека

     В течение миллионов лет эволюции человека и его микрофлоры сформировался комплекс взаимовыгодных биохимических превращений, в настоящий момент и являющийся основой нашей иммунной системы, основными компонентами которой являются Т- и В-лимфоциты. Приобретение генетических рекомбинационных механизмов для генерации разнообразных антиген-распознающих рецепторов на Т-клетках и В-клетках позволило получить конкретные ответы на огромное разнообразие антигенов и оказывать влияние на долговременную иммунную память. Добавляя в процессе эволюции новые элементы, такие как секреторный IgA (sIgA), к существующим врожденным защитным барьерам, ранние позвоночные с адаптивными иммунными механизмами способствовали колонизации бактериями их пищеварительных трактов, оказывая предпочтение микроорганизмам, которые были относительно безобидными, но метаболически полезными.
      Выгоды от совместного выживания, которые получались в результате выведения всё большего количества питательных веществ из более широкого ассортимента продуктов питания, были основным фактором эволюционного успеха позвоночных.

     Возникновение адаптивного иммунитета стало средством распознавания и запоминания как полезных, так и вредных членов кишечной микробиоты для содействия сохранению полезных видов за счет вредных. При этом возникающая адаптивная иммунная система должна была бы приобрести механизмы для отпуска врожденных иммунных реакций, запрограммированных только для очистки микробов. Развитие широкого спектра иммунных клеток, способных подавлять, а также стимулировать врожденные воспалительные механизмы, зависящие от уровня угрозы микроба, который они опознали, в дальнейшем станет бесценным приобретением всех позвоночных.

     Особенно очевидно это взаимодействие в желудочно-кишечном тракте, в котором микрофлора максимально разнообразна и где проживает наибольшее количество микробов, которые эволюционировали со своими хозяевами в течение миллионов лет и регулировали питание наших предков, метаболизм и функции иммунной системы. Кроме того, микробиота кишечника содержит как про-, так и противовоспалительные продукты, которые модулируют иммунные ответы. Предполагается, что это около 100 триллионов микроорганизмов, большинство из которых являются бактериями, хотя также представлены археи, вирусы и эукариоты.

     Отношения между кишечной микробиотой и ее хозяином-человеком, обеспечивают взаимную выгоду. В кишечнике микробиота пользуется теплой, богатой питательными веществами средой, что способствует создание ею достаточно стабильной экосистемы. Люди, в свою очередь, извлекают выгоду из высоко адаптивного метаболического механизма, который помимо предоставления необходимых элементов не поступающих с пищей, таких как некоторые витамины синтезируемые бактериями, осуществляет также и непосредственную защиту организма от патогенов.

     Это связано с тем, что различные подмножества клеток CD4 + Treg имунной системы, которые контролируют органоспецифическую аутоиммунную реакцию организма, также индуцируются непосредственно в месте заражения для ослабления иммунных реакций после проникновения возбудителя. Микробные сигналы и иммунная среда, которые они создают во время инфекции, модулируют периферическую функцию Т-клеток. Ряд недавних исследований показывает, как неинфекционные симбиотические бактерии кишечника тонко настраивают реакции CD4 + Т-клеток

     Например, анаэробная бактерия Bacteroides fragilis, обитатель толстой кишки человека, производит иммуномодулирующий полисахарид (PSA) индуцирующий иммунорегуляторную программу, которая обеспечивает защиту от воспаления, вызванного патогеном H. hepaticus.


     PSA поглощается кишечными дендритными клетками (DC), которые затем мигрируют в локальные мезентериальные лимфатические узлы, где инициируют ответы Т-лимфоцитов, представляя PSA на молекулах MHC класса II CD4 + Т-клеткам. Впоследствии наивные клетки Th принимают противовоспалительные функции, которые включают экспрессию интерлейкина-10 (IL-10). IL-10 необходим для подавления продуцирования провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-17, интерлейкин-23 и фактор некроза опухолей (TNF), индуцированный H. hepaticus во время экспериментального колита. Именно этот путь регулирования провоспалительного ответа на проникновение H. hepaticus, индуцированный B. fragilis, приводит к контролю над воспалением кишечника.



     Здоровая микробиота кишечника содержит сбалансированный состав нескольких классов бактерий. Комменсалы являются постоянными жителями этой сложной экосистемы и не приносят пользы или ущерба хозяину. Симбионты - это микроорганизмы с известными полезными функциями. Патобиоты также являются постоянными жителями микробиоты, но в ситуации дисбиоза вызывают различные патологии.



     Во время дисбиоза наблюдается неестественный сдвиг в составе микробиоты, при котором уменьшается количество симбионтов и увеличивается количество патогенных микроорганизмов. Результатом является неспецифическое воспаление кишечника, которое вызывает у человека с генетической предрасположенностью аутоиммунное заболевание. Что это будет за заболевание, зависит от конкретно вашей генетической предрасположенности.

Как возникают аутоиммунные заболевания

     Любое аутоиммунное заболевания, механизм возникновения которого уже исследован на данный момент, начинается с проникновения антигенов в лимфоидные ткани кишечника. Антигенами в этом случае выступают бактерии, археи, любые микроорганизмы и ферменты вырабатываемые ими, а также молекулы пищи и прочие токсины прошедшие через эпителиальный барьер кишечника. В современном мире путь им в подавляющем большинстве случаев открывает наша еда, например, каррагинан.

     Наши предки и мы сосуществуем и эволюционируем вместе с нашей микробиотой миллионы лет. И тем не менее, микробиота нашего желудочно-кишечного тракта не является безобидной. В условиях, когда клетки эпителия кишечника под воздействием различных факторов, не могут помешать проникновению микробиоты из просвета кишечника в прилегающие ткани, туда проникают различные виды микроорганизмов, частицы пищи, любые токсины. Более того, сдвиги в составе микробиоты кишечника, вызванные "нездоровой" едой, антибиотиками или проникающими патогенами (вирусами, болезнетворными бактериями), нарушают баланс микроорганизмов в микробиоте изменяя его в пользу роста потенциально патогенных микробов. В свою очередь, изменённая по разным причинам микробная стимуляция иммунной системы, по всей видимости, является основной причиной аутоиммунных заболеваний.

     Причём речь идёт именно о молекулярных проникновениях сквозь эпителиальный слой кишечника, нарушающих регуляторные механизмы иммунитета и таким образом вызывающих иммуно-опосредованные заболевания, направленные против антигенов из состава микробиоты кишечника. Такого рода дисбиоз напрямую связан с воспалительными заболеваниями кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также некротизирующий энтероколит у недоношенных детей. Но он также имеет прямое отношение к ряду заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз и псориатический артрит, диабет, атопический дерматит и астму, а также ожирение.

От чего зависит конкретное аутоиммунное заболевание

На данный момент точно установлено следующее.

1. Все аутоиммунные заболевания, независимо от места локализации начинаются с повышения проницаемости эпителиального барьера кишечника.

2. Какое именно заболевание может быть у человека зависит только от его генетической предрасположенности, если таковая есть. Генетическая предрасположенность - это результат механизма эволюции, благодаря чему всегда сохраняется возможность развития организма в условиях изменяющейся внешней среды.

     Изменение и развитие всех организмов, начиная от бактерии и заканчивая человеком, всегда происходит на генетическом уровне. При делении клетки, определённая часть генов случайным образом копируется неточно. Это - запрограммированная в геноме ошибка, позволяющая сохранить изменчивость и соответственно приспособляемость организма.

3. На сегодняшний день установлено, что природа аутоиммунных заболеваний полигенна, то есть каждая болезнь зависит не от одного изменённого гена, а от нескольких. Более того различные комбинации изменённых генов, вызывают различные заболевания. Для многих аутоиммунных заболеваний конкретные подтипы клеток, непосредственно опосредованные в заболевании, до сих пор неясны, то есть разные исследования подразумевает различные типы и подмножества клеток.


     Генетическая вариация (вверху слева) оказывает влияние на молекулярные фенотипы, включая транскрипцию генов, взаимодействие ДНК-ДНК, связывание транскрипционных факторов, модификацию гистонов, метилирование ДНК, стабильность и трансляцию мРНК, уровни белка и белок-белковые взаимодействия (вверху справа). Эти клеточные процессы взаимодействуют с иммунофенотипами, такими как сигнальная реакция, количество клеточного типа и производство цитокинов (внизу справа). Иммунофенотипы, в свою очередь, влияют на проявление и разнообразие аутоиммунных заболеваний.
На рисунке:
DC - дендритная клетка;
MHC - основной комплекс гистосовместимости;
TCR - рецептор Т-клеток; TH - клетка,
Т cell - хелперная клетка;
T Reg - регуляторная Т-клетка.

     Когда механизмы саморегуляции иммунной системы нарушаются, возникают аутоиммунные заболевания. Например, при сахарном диабете 1 типа иммунная система реагирует на β-клетки поджелудочной железы. При системной красной волчанке аутореактивность ДНК и белков хроматина может возникать в широком диапазоне тканей, включая кожу, сердце, легкие и кровеносные сосуды. Аутоиммунитет может развиваться и против комменсальных бактерий в кишечнике, что приводит как к воспалительным заболеваниям самого кишечника, так и другим аутоиммунным заболеваниям.

     Заболевания различаются по их аутоантителам на основе специфичности органа или этиологического механизма. Например, для ревматоидного артрита синовиальные фибробласты, тучные клетки, либо все сразу вовлечены в этиологию заболевания. Кроме того, тип клетки может содержать различные клеточные подмножества: Т-клетки могут быть подразделены на цитотоксические и Тh- клетки (Т-хелперы), а последние дополнительно разделяются ещё на различные клеточные подмножества: Тh-1, Тh-2, Тh-9, Тh-17, регуляторные T-reg и другие. При рассеянном склерозе первоначально считалось, что клетки Тh-1 участвуют в развитии болезни, но последующие результаты указывают на то, что клетки Тh-17 играют более важную роль.

     Кроме того, каждая популяция подмножества клеток может принимать различные клеточные состояния в ответ на внешние раздражители и окружающую среду. Таким образом, до сих пор, даже в уже долгое время исследуемых аутоиммунных заболеваниях среди научного сообщества нет чёткой картины в определении патологических драйверов.

     Наша иммунная система в состоянии противостоять влиянию патогенов из окружающей среды, но до определённого момента. Чем большее количество патогенных веществ вы загружаете в свой организм, чем чаще это происходит, тем больше вероятность сбоя иммунной системы. А какое аутоиммунное заболевания вызовет сбой - это уже зависит от генетических особенностей вашего генома. Напомним, что под генетическими особенностями имеется ввиду не какая-либо патология, а эволюционно предусмотренная изменчивость генома, без которой, в условиях постоянного изменения окружающей среды, не выжил бы ни один организм. Просто именно вам "не повезло" иметь именно эту особенность генома.

Что поможет в борьбе с аутоиммунными заболеваниями?

     Диета. Очень часто в различных источниках можно встретить советы по всевозможным диетам как средству борьбы с аутоиммунными заболеваниями. Это действительно помогает, но не из-за того, что вы придерживаетесь какой-либо особой системы питания. При любой диете вы невольно перестаёте потреблять продукты со всевозможными химическими добавками и заменителями натуральной еды. Каррагинан и карбоксиметилцеллюлоза, присутствующие в значительной части промышленно выпускаемых продуктов, индуцируют воспалительные заболевания кишечника, изменют его микрофлору, нарушают кишечный эпителиальный барьер, ингибируют белки, которые обеспечивают защиту от патогенных микроорганизмов и стимулируют выработку провоспалительных цитокинов.

     При любых диетах помогает именно значительное уменьшение раздражающих иммунитет факторов, так как большая часть иммунных клеток организма сосредоточены в области желудочно-кишечного тракта и именно они контролируют деятельность иммунной системы организма.


     Смена места жительства
. Причина облегчения, а зачастую и полного исчезновения симптомов заболевания - прекращение воздействия неблагоприятного экологического фактора.

 

Перепечатка и распространение этой статьи в полном объёме приветствуется. Указывать авторство и ставить ссылки не требуется.
НИГ медицинской антропологии "Онтогенез"